杨海飞医生的科普号

淋巴瘤在化疗后的10~14天内会有一段骨髓抑制期，在这个时期的病友会有一个粒细胞缺乏的症状，而且由于化疗药物会影响我们的整体机制，免疫力非常低，自身的免疫力不能抵抗各种细菌的侵入，所以在这种情况下非常容易感染，而严重感染确实会导致死亡，所以防治感染是化疗期间最重要的事情。如果我们能够从日常护理方面做好防御，可以大大的减少感染发生。1、我们房间内环境的清洁与消毒化疗结束回家后房间应该每天通风2次，紫外线每天消毒1次，可以降低上呼吸系统感染。同时不养花草、宠物。因花草或泥土中带有霉菌孢子、细菌等，易引起感染。2、一定不要见太多来探访的亲戚朋友防止交叉感染，如白细胞计数小于1，就进行保护性隔离，平时习惯性带口罩。佩戴口罩，同时口罩也要每日更换。如果打喷嚏，要立即更换。家属也要佩戴口罩。3、口腔护理吃饭后和睡前用医院专配的漱口水漱口2分钟，达到抑制细菌及真菌生长的作用。化疗期间口腔溃比较常见，可以补充复合维生素，用拜耳的SM33治疗效果比较好。4、清洁鼻腔化疗期间要保持鼻腔清洁、湿润，必要时用紫草油或复方薄荷油滴鼻。5、预防肛周感染保持大便通畅，每天清洗，可以避免发生肛裂，并预防肛周脓肿，便秘可以吃杜密克。6、保持皮肤清洁，每天勤换内衣和床单。7、每周换一次PICC的外膜消毒和冲管，可以用施乐辉或者M3的进口贴膜，如果有红肿不舒服应该马上去picc门诊。8、发现感染早控制注意检查口腔、皮肤、呼吸道、消化道、肛门、泌尿系等易发生感染的部位，密切观察体温的变化，如出现发热，多提示病人存在感染，应仔细寻找感染灶。早期足量使用抗生素，尽快控制感染，以防感染播散9、 关于血常规和升白针化疗结束后 一周查两次血常规，当白细胞低于2或中性粒细胞绝对值低于1时，需要尽快打升白针，连续打到白细胞升到5以上为止。如果化疗期间发生了肺部感染等情况，建议接下来的每个疗程结束后打长效升白针，保证化疗安全渡过。10 、关于饮食可以多吃高蛋白的食品来增强免疫力，比如泥鳅汤，鸽子汤，海参炖蛋，五红汤，牛尾汤等等，也可以每天补充两杯特殊医学用途专用营养素，如速愈素，雅培全安素，同时不要盲目听信直销组织，来吃一些来历不明且价格昂贵的补品。同时需要特别注意消化道的感染预防，也许呼吸道的感染防不胜防，但是消化道的感染是完全可以避免的，化疗和休养期间，任何吃进嘴里的食品，都需要是开水煮过的，不可以吃生冷和生鲜，特别是水果类，做到开水烫过在吃，尽量吃带皮的水果，例如香蕉，为了避免消化不良，原则上化疗期间只吃开水烫过的苹果，梨，橙子为主。

淋巴结肿大是临床常见的情况，而B超由于其低廉的价格和方便易行，成为淋巴结的首选检查。那么，要怎么看B超结果呢，怎么大致判断结果有没有问题呢？一，大小通常认为恶性淋巴结会更大，比如淋巴瘤或者转移癌，可能都会表现为很大的颈部肿块。但是，炎性的和反应性增生的淋巴结也可能会增大。相反，有些淋巴结转移癌在早起也是很小的。所以，大小不是问题。二，形态相对于大小来说，形态更为重要。正常的和良性的淋巴结一般表现为长卵圆形，也就是淋巴结长径和短径的比值大于等于2，比如15×6mm的淋巴结。而恶性的或者淋巴结结核，则表现为圆形，长径和短径的比值小于2，比如8×7mm的淋巴结。三，皮质情况淋巴结转移癌的一个B超特点是早期表现为皮质不对称增厚，后期发展为皮髓质界限不清。四，淋巴结门状态淋巴结门是血管和淋巴管进出淋巴结的部位，正常淋巴结在B超上可以见到淋巴结门结构，而恶性淋巴结却由于肿瘤侵犯，在B超上常有淋巴结门消失。五，血流状态淋巴结内血流，在正常和良性淋巴结一般是门型血流，而恶性淋巴结则是周围型或者混合型血流。六，总结良性和恶性淋巴结的B超特点良性淋巴结，B超表现为卵圆形，长径和短径比值大于等于2，皮质薄而均匀，淋巴结门存在，血流为门型。恶性淋巴结，B超表现为圆形，长径和短径比值小于2，皮质不均匀增厚，淋巴结门消失，血流为周围型或混合型。

血液病患者由于造血系统及血液异常，往往会出现贫血、出血、容易感染等临床表现，鉴于这些因素，饮食总原则为：新鲜、卫生、富营养、易消化饮食。1、化疗前均衡饮食原则：食物多样，谷类为主；多吃蔬菜、水果和薯类；常吃豆类及豆制品；经常吃适量的鱼、禽、蛋、瘦肉；清淡少盐；饮食清洁卫生等。可参照中国居民膳食宝塔制备食物。2、化疗期间：白血病患者常规接受化疗后，可能会出现厌食、恶心、呕吐、腹泻、便秘等消化道症状。此时应根据患者自身情况合理选择饮食。（一）食欲下降、恶心、呕吐患者：清淡、易消化、软食或半流质饮食，少量多餐，尽量保持一定的色香味，食物多样化，多喝一些汤水，为了促进食欲，每餐要时常变换花样品种。举例：（1）炒菜类：番茄炒蛋、苦瓜烧豆腐、番茄土豆泥、木耳烧豆腐、甜椒炒花菜、香菇炒胡萝卜；汤类：紫菜肉片汤、冬瓜薏仁荷叶汤、竹笋香菇红豆汤、荠菜红枣汤、冬瓜豆腐汤、枸杞香菇红枣汤、蘑菇鹅血汤、金针菇苹果汤、马蹄空心菜汤、银耳山药羹、绿豆百合汤（2）粥类：薏仁蒲公英粥、薏仁百合糯米粥、山药薏仁粥、莲子荷叶绿豆粥、黑木耳薏仁猪肝粥、猕猴桃糯米粥、（3）软米饭：菠萝饭、牛肉胡萝卜软米饭、肉末芹菜软米饭（4）鼓励患者多饮水，要求每日2000~3000 ml,不能饮用白开水的情况下可泡一些果珍，改善一下口味；最好自己制作一些鲜榨果汁如苹果汁、西瓜汁、黄瓜汁；可补充一些茶饮类：无花果枸杞茶、山楂枸杞槐菌茶、蒲公英金银花茶、红枣蜂蜜茶、蜂蜜柠檬茶、菊花枸杞茶（二）腹泻患者:清淡、易消化、软食或半流质饮食，纤维素含量少的食物，少量多餐；如：糯米粥、烂面条（三）便秘患者：注意增加富含膳食纤维的食物，多食新鲜水果、蔬菜如西芹百合、黄豆芽肉丸汤、鹌鹑蛋竹笋汤、金针菇苹果汤、马蹄空心菜汤、芦笋薏仁粥、红（紫）薯粥、苹果、香蕉等（四）禁食油腻、辛辣、刺激性食物：避免进食：浓茶、咖啡、酒类、甜的、产气饮料3、化疗后恢复期饮食化疗后患者随着消化道的消化吸收功能逐渐恢复，饮食可以逐步过渡，如流质→半流质→软食，少量多餐、逐步加量，逐步补充鱼、肉、蛋等优质蛋白质饮食严禁暴饮暴食、酗酒、吸烟，禁食辛辣、生冷食品，按时用餐、生活规律4、饮食制作时注意事项（1）病人所食饮食尽量为自己制作，外面熟食一律不允许购买。病人如需买一些点心、小菜的话，为保持新鲜卫生，如饼干建议买高钙苏打饼干、买小包装，酱菜买小瓶装，辛辣类酱菜不能给病人食用。（2）面包糕点类一定要到正规面包店购买新鲜的，不要购买含馅类及奶油类，可购买单独包装的，病人当天吃完，如未吃完，请家属带回。不建议购买保质期很长的小包装面包如达利园小面包等，容易变质。（3）水果建议吃方面清洗可以去皮的如苹果、梨子、香蕉、猕猴桃等，禁食小颗粒状表面不宜清洗的水果，如葡萄、提子、桃子、草莓等水果。（4）汤类食物宜清淡，勿油腻，请不要加浓汤宝类调味剂。（5）禁送含鱼刺、骨渣、油炸、辛辣类食物及外购熟食类成品，鱼类应去骨、虾类应去壳。（6）化疗期间禁食大补食品，如参汤、甲鱼等，化疗后间隙期可适当补充，但需少量多餐，循序渐进。（7）家属每次探望病人时，注意询问病人最近有无腹泻、便秘等消化道症状，以便根据病人情况制作合理膳食，因人而异。饮食列举：1、软食：食物细软易消化，食物要煮烂如：牛肉软米饭、肉末软饭、番茄炒蛋、冬瓜豆腐汤、紫菜肉丸汤2、半流质食物：食物须呈半流体状态，使之易咀嚼和吞咽，易消化吸收。如：排骨汤蒸鸡蛋、菜粥、菜末肉丝面条、小馄饨等粥类：材料丰富，可以有蔬菜、大枣、瘦肉片、鸡肉、莲子、小米、糯米、赤豆、绿豆、虾仁、鸡蛋、百合等等。除去海鲜、带刺的鱼肉、带骨的肉、不易煮烂的豆子之外，几乎都可以做粥，口味也是可甜可咸，可以自由发挥。本文系杨海飞医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

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2018年“世界淋巴瘤日”大型义诊活动及病友联谊会淋巴瘤是血液系统最常见的恶性肿瘤，且发病率年轻化和城市化的趋势日益明显。为推动淋巴瘤的规范化治疗、提高淋巴瘤的疗效和淋巴瘤患者的生活质量，拟定于2018年9月16日（周日）下午在苏州大学附属第一医院举行2018年“世界淋巴瘤日”大型义诊活动及病友联谊会。本次活动邀请州大学附属第一医院血液科淋巴瘤多学科团队以及护理团队参加，围绕淋巴瘤的常规诊疗手段、最新治疗进展、健康饮食、护理康复、常用药物目前最新的医保政策等相关问题，进行现场讲解和指导，解答患者关心的问题。希望通过此项主题活动增强淋巴瘤患者以及家属对疾病的认知，惠及广大患者。活动过程中免费发放简餐、淋巴瘤宣教资料，为淋巴瘤患者今后的治疗随访提供相关的便利服务，欢迎广大淋巴瘤患者及家属踊跃参加！活动时间：2018年9月16日（周日）报名电话：0512-67780267陈玉华老师（或血液科门诊现场报名）活动地点：苏州大学附一院19号楼五楼学术报告厅（苏州市姑苏区十梓街188号）活动日程：12：00-13：30签到、简餐、医患交流13：30-13：40开场及致辞（阮长耿院士）13：40-14：00淋巴瘤亚专科及团队介绍14：00-14：20认识淋巴瘤及淋巴瘤的治疗和管理14：20-14：40淋巴瘤的最新治疗进展14：40-15：00淋巴瘤患者的健康饮食和护理康复15：00-15：15患者代表经验交流15：20-16：20专家团队现场义诊、指导和咨询16：20-16：30活动总结（吴德沛教授）注：参加义诊的专家有阮长耿院士、吴德沛教授、金正明主任、李彩霞主任、黄海雯主任、郭凌川主任、刘蔚主任、徐婷博士、曲昌菊博士、陈晓晨博士、杨海飞博士

双重打击淋巴瘤（DHL）代表高度侵袭性B细胞淋巴瘤的一个亚型，其特点是具有经常发生的影响MYC和BCL2和／或BCL6的细胞遗传学重排。最近的研究将这个概念扩展到包括MYC/BCL2蛋白双表达的淋巴瘤。大约有5–10%的弥漫大B淋巴瘤是细胞遗传学定义下的双重打击淋巴瘤，同时大约有30–40%的B细胞淋巴瘤是MYC/BCL2蛋白双表达的。B细胞淋巴瘤中出现染色体易位很常见。这种易位经常将致癌基因与免疫球蛋白基因位点并置，可以被认为是淋巴瘤的发起事件。对这种易位研究的最多的是MYC。MYC驱动的淋巴瘤的原型是伯基特淋巴瘤中的8q24染色体重排。当MYC重排与其它易位比如BCL2或BCL6同时发生时，诱发的淋巴瘤具有独特的生物学特性和高度侵袭性的临床表现，从而被定义为双重打击淋巴瘤（DHL）。鉴于这种淋巴瘤比较少见，而且最近才意识到其存在，开展前瞻性的试验非常困难。因此，大部分数据来源于回顾性的研究或弥漫大B淋巴瘤前瞻性研究的亚组分析。MYC生物学原理和其在淋巴瘤中的作用MYC是一个制造转录因子MYC（也被称为c-MYC）的原癌基因。MYC调控大约10%的人类基因，其下游靶标影响细胞增殖、DNA和蛋白合成与代谢。肿瘤细胞中MYC的过表达可以来自于染色体易位、基因扩增、复制和变异。MYC直接和非直接的激活CCND2和CDK，并下调细胞循环抑制因子，促进从G0到S阶段的转化。此外，MYC驱动广泛的microRNA转录组的重新排列从而导致肿瘤产生。MYC在生发中心的形成和维护中起着不可或缺的作用。自相矛盾的是，还可以观察到MYC过表达会导致细胞凋亡。最近的数据提示MYC似乎通过扩增已有的转录活跃基因来对细胞施加影响，因此其作用是前后相关的。这种认识可以帮助解释上述的一些自相矛盾的行为。表达MYC的淋巴瘤尽管MYC重排是伯基特淋巴瘤的必要条件，但是这种诊断却不具有特异性。一些研究描述了在其它血液学病变中存在的MYC重排，包括B细胞淋巴瘤、介于弥漫大B和伯基特之间不可分型的淋巴瘤、弥漫大B淋巴瘤、T淋巴母细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病，在后两种情况下一般都是作为向侵袭性淋巴瘤转化的时候的一种继发的基因变异事件。在生物学上伯基特淋巴瘤和具有MYC重排的非伯基特淋巴瘤有着本质性的区别。在伯基特淋巴瘤中，易位的伙伴在80%的情况下14q21染色体上的免疫球蛋白重链（IGH），少部分情况下涉及分别在2p22染色体和22q11染色体上的免疫球蛋白轻链kappa（IGK）和lambda（IGL）。相比之下，在非伯基特淋巴瘤中，易位的伙伴经常是非免疫球蛋白基因，比如PAX5,BCL6,BCL11A or IKZF1。在伯基特中，MYC重排经常是唯一的异常。而在弥漫大B／灰区中，则通常是具有三种及以上变异的复杂核型的一部分。此外，MYC重排的弥漫大B淋巴瘤涉及的基因是核因子kappa-B通道和抗凋亡基因，而在伯基特中，标靶基因涉及细胞增殖。由于这些差异，MYC-驱动的非伯基特淋巴瘤通常是一种侵袭性的疾病，对治疗应答不良并且预后较差。因为伯基特淋巴瘤相对少见，在临床实践中遇到的MYC重排大多发生在弥漫大B（5％-16%）和不可分型的B细胞淋巴瘤中（30%－50%）。定义单纯、双重和三重打击淋巴瘤具有MYC重排的非伯基特淋巴瘤病人，如果没有额外的BCL2或BCL6断裂被称之为单纯打击淋巴瘤（SHL）。这种情况比DHL少见，关于其临床意义的证据不确定。有报道说SHL对预后有类似DHL的负面影响，然而并不是所有研究都支持这个论断。德国恶性淋巴瘤分子机制小组研究了一系列DHL（47例）和SHL（31例）的病人，发现了相似的分子学、细胞形态学和临床特点，在生存上两组病人没有差异。一个西班牙的小组研究了219例弥漫大B的病人的MYC异常，发现了19%的基因获得，2%的基因扩增，3%的SHL和4%的DHL。基因扩增对SHL和DHL的预后都有负面影响，但是MYC获得却没有。然而，在其它两个针对弥漫大B淋巴瘤的研究中，MYC断裂并不造成负面预后影响，除非同时发生BCL2断裂。需要通过进一步的研究采用同一方案治疗的更多的病例来解决这个问题。双重打击这个名词最初是用来描述具有MYC和BCL2断裂的淋巴瘤。更广泛的说，DHL指的是具有多重激活的致癌基因的B细胞淋巴瘤，其中的致癌基因之一是MYC。MYC/BCL2的DHL是最常见的DHL，MYC/BCL6的DHL和MYC/BCL2/BCL6的三重打击淋巴瘤（THL）则比较少见。在最大规模的系列报道中，270例(87%)是MYC/BCL2的DHL，16例(5%)是MYC/BCL6的DHL，还有25例(8%)是MYC/BCL2/BCL6的THL。更罕见的是还同时存在CCND1(BCL1),BCL3和PAX5的基因易位。早期的文献中用细胞遗传学的易位的证据来定义DHL，通过FISH来确认。DHL的定义是通常化疗耐药，与较短的生存期和独立于国际预后指数之外的较差的预后相关的一种疾病。进一步说，有几个小组在大样本的研究中发现弥漫大B淋巴瘤病人免疫组化中同时高表达MYC和BCL2蛋白的（以下称为MYC／BCL2双重表达）与没有此类异常的相比生存期较差，尽管其结局不像细胞遗传学上的DHL一样差。什么情况下应该怀疑是DHL，什么时候以及用什么方法进行检查？鉴于DHL的诊断对预后的判断以及潜在的治疗手段有显著的影响，最好能尽快的确认这样的病人。摆在临床医生面前的一个关键问题是什么时候需要做FISH筛查。这个问题在实践中经常可以遇到，大部分DHL不是弥漫大B就是不可分型的B细胞淋巴瘤，前者在西方国家里是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型。接近一半的不可分型的B细胞淋巴瘤的病人有MYC断裂。MYC断裂还被确认为是惰性淋巴瘤在向大细胞转化过程中的继发性的基因变异事件。有接近33%的免疫母细胞弥漫大B淋巴瘤有MYC重排。用FISH排查的时候大约有5%-16%的弥漫大B淋巴瘤是MYC/BCL2的DHL，但是有接近三分之一的是MYC/BCL2双表达。病理转化的惰性淋巴瘤占大约20％的比例。中位Ki67指数在80%左右，低于伯基特淋巴瘤（一般在95%-100%之间）。确诊时多为高肿瘤负荷，年纪较大，LDH升高，有B症状和骨髓侵犯。可惜的是，这些特征单独或者联合在一起都不能可靠的提示是DHL。缺乏稳定可靠的临床特征以提示哪些病人可能是DHL使得一些研究人员确信所有弥漫大B的病人都应该用FISH检查MYC断裂。但是FISH需要专门的设备和技术，耗时间而且成本高昂。通过免疫组化进行MYC蛋白染色相对便宜因而成为广泛使用的常规检查项目；可重复性强，至少在一些有经验的大的医疗中心是这样。在资源紧缺的环境下，鉴于有商用的抗体存在(clone Y69 Epitomics,Burlingame,CA,USA)，是否可以用MYC-免疫组化来替代FISH筛查病人，是一个值得思考的问题。Horn等人调查了MYC,BCL2和BCL6断裂(通过FISH)和蛋白表达(通过免疫组化)对经R-CHOP治疗的弥漫大B病人的影响。在总共949例病人中，442例(47%)有FISH数据，283例(30%)有可解读的MYC染色。在MYC重排的病例中，18/26(69%)免疫组化染色阳性，如果用≥40%作为临界点的话；67/241(28%)是非重排的病例。在这组数据中，如果用免疫组化替代FISH筛查，8例(31%)MYC/BCL2的DHL将会被漏掉。相比之下，Green等通过免疫组化（采用同样抗体）和FISH研究了205个弥漫大B的活检样本，发现≥70%的MYC免疫组化阳性是最佳的临界点，得到的结果是MYC断裂的100%的敏感性和93%的特异性。综上所述，这些研究表明MYC免疫组化有较高的敏感性，可以潜在用于筛查MYC断裂，但是最佳的临界点还有待确定。建议所有的弥漫大B病人都应该用免疫组化检查MYC和BCL2，因为其蛋白表达可以定义为双重表达淋巴瘤。理想情况下，所有弥漫大B病人要用FISH筛查MYC重排。一个折中办法是用MYC免疫组化来筛查需要进一步做FISH检查的病人。尽管精确的临界点还不确定，我们建议MYC-IHC≥30%作为需要进行FISH检查的触发点，以降低假阴性率。如果病人发现有MYC重排，要进一步做FISH检查BCL2和BCL6重排。所有不可分型的B细胞淋巴瘤病人，免疫母细胞弥漫大B的病人，和发生转化的惰性淋巴瘤病人都应该用FISH检查MYC重排。MYC/BCL2双重表达淋巴瘤与FISH确认的MYC/BCL2 DHL一样吗?MYC/BCL2双重表达的弥漫大B淋巴瘤比细胞遗传学DHL更常见，一些除易位以外的机制（例如扩增，变异和微RNA依赖的机制）可以造成这些蛋白的过表达。MYC/BCL2双重表达淋巴瘤占弥漫大B淋巴瘤的21–34%。其转归似乎比非表达的病例要差但是不像细胞遗传学MYC/BCL2 DHL那么差。各个研究所用的确切的临界点略有不同，但是MYC-IHC≥40%和BCL2-IHC≥70%比较典型。是否MYC,BCL2或BCL6的单独过表达有负面的预后意义还存在争议，目前的文献中说法不一。在几项研究中，MYC或BCL2过表达没有对生存带来负面影响。但是，在其它几项研究中，MYC,BCL2或BCL6蛋白的过表达对预后是有负面影响的。此外，与细胞遗传学MYC/BCL2 DHL（通常是生发中心B细胞来源）不同，63–76%的MYC/BCL2双重表达淋巴瘤是活化B细胞来源的。DHL病人的预后因素是什么?细胞遗传学MYC/BCL2 DHL病人呈侵袭性病程，对标准化疗应答不良，与一般弥漫大B病人相比无进展生存率和总生存率较短，是独立的临床风险因素。在DHL中IPI有一定的预后意义，但是区分的能力有限，因为LDH升高，多个结外侵犯，和较高分期很常见，因此大部分都是高危病人。也探索过其它一些潜在的预后因素，但是由于所有报告的研究都是小样本、单中心和回顾性的，结论意见不大统一。尽管如此，还有有一些共同的发现。有两项研究发现DHL病人同时有MYC-IGH易位的，与没有免疫球蛋白易位的相比，预后较差。其中一项研究还确定不能分型的B细胞淋巴瘤形态是一个负面的预后因素，然而这些病人更可能是有非免疫球蛋白易位和骨髓侵犯。Oki等报告在MD安德森癌症中心治疗的129例细胞遗传学DHL的结果，并开发了一个双重打击IPI（DHIPI），采用两个对总生存期有显著影响的独立变量：行为状态>2和骨髓侵犯。非MYC易位(BCL2,BCL6或三重打击淋巴瘤)以及形态学（弥漫大B或不可分型）对生存没有影响。有意思的是，有限数量的I期病人（5例）和滤泡3B病人（2例）在报告的时候都还存活并未见疾病进展。II–IV的病人的转归没有显著区别。一个大型的由23家美国研究中心参加的多中心回顾性合作报告了311例细胞遗传学DHL病人，发现白细胞>10 9 109/l,LDH≥39正常上限，III/IV期疾病和有中枢神经系统侵犯具有预后意义。DHL病人的最优治疗策略是什么?在此章节我们回顾一下支持DHL病人治疗决策的现有证据。值得注意的是，大部分数据来自于回顾性的研究，因此，不可避免的会有局限性的选择偏差。然后我们解读如何浆这些数据用于临床实践。诱导方案的选择DHL病人用弥漫大B的标准治疗方案效果不佳。在MD安德森癌症中心，使用R－CHOP的病人只有23/57(40%)达到了完全缓解。两年的PFS和OS分别为25%和41%。这种令人失望的数据在其它研究中也得到了证实，大部分病人在确诊两年内死亡。MYC驱动的本质和CNS侵犯的倾向促使一些临床医生开始使用在伯基特中比较成功的强化方案，例如R-HCVAD/MA和R-CODOXMIVAC作为诱导方案。没有前瞻性的对照数据可以参考，但是在MD安德森癌症中心的研究系列中，23/34(68%)的病人用R-HCVAD/MA达到了完全缓解，优于R-CHOP的40%的完全缓解率。但是，与R-CHOP相比并没有带来显著的疾病控制的提高，这也许是因为治疗的病人数量有限。在MD安德森癌症中心系列研究中用DA-EPOCH-R方案治疗的病人获得了较好的EFS，并且趋向于OS的改善。美国的大样本多中心研究包含了更多用强化方案治疗的病人，发现用R-CODOXMIVAC(41例),DA-EPOCH-R(n57例)和R-HCVAD/MA(38例)治疗的都有优于R-CHOP的PFS（中位21.6个月对7.8个月）。一项包含了10个预后因素的多变量分析发现用强化方案与R-CHOP相比可以改善OS。一项401例病人的meta分析也报告说DA-EPOCH-R(91例)相对于R-CHOP(180例)有PFS的优势。在这项分析中，R-HCVAD或R-COD-OXMIVAC诱导化疗(共130例)没有带来PFS的延长，没有哪个诱导方案与OS的改善相关。来自一个前瞻性多中心的II期临床试验的初步结果显示，52例有MYC重排的弥漫大B／灰区（14例有BCL2重排）淋巴瘤病人在随访14个月后，PFS是令人振奋的87%。建议由于DHL病人的预后不佳，所有病人都应该鼓励尽可能的参加临床试验。在临床试验之外，我们建议有合适行为状态和脏器功能的病人接受DA-EPOCH-R方案。不适合接受强化方案和参加临床试验的病人可以用R-CHOP治疗，尽管疾病得到控制和生存期超过两年的概率很低。DHL病人出现CNS侵犯的概率有多大？细胞遗传学DHL倾向于侵犯中枢神经系统。早期小规模的研究提示这种分线显著增加。但是，在两项大规模的回顾性研究中，4–7%的病人确诊时有CNS侵犯。在MDACC系列研究中，3年累计的CNS侵犯风险是13%。唯一预测因素是DHIPI分数。在确诊时CNS阴性的病人中，那些接受鞘注甲氨蝶蛉预防的病人有较低的CNS复发率（3年发病率5%对15%）。Petrich等没有具体报告CNS复发率，但是接受鞘注预防的病人有较高的OS。但是，两项分析都受限于期回顾性研究的本质，有存在偏差的可能。Savage等研究了447例弥漫大B病人，131例(29%)是MYC/BCL2双表达，发现这是一个CNS侵犯的明确的独立预测因素。此外，MYC/BCL2双表达的病人IPI评分2-3和4-5的2年CNS进展的风险分别为12.6%和17.2%，显著高于没有双表达的病人。建议细胞遗传学DHL病人应该将CNS鞘注预防作为诱导化疗的一部分。我们木器的政策是每个疗程给予甲氨蝶蛉鞘注。在弥漫大B淋巴瘤中，在结束免疫化疗后，给予2-4个疗程的系统性的高剂量甲氨蝶蛉可以进一步降低CNS进展的风险。可以考虑用在诱导化疗不包含这个的病人身上。MYC/BCL2双表达的淋巴瘤并且IPI≥2也应当接受鞘注预防。移植的作用自体干细胞移植和异体干细胞移植在DHL中的作用尚不明确。应当注意关于这个问题的数据受限于对生存期足够长以至于可以接受干细胞移植的病人的偏向。在MDACC的研究系列中，26例(20%)接收了一线移植，包括3例异体移植。这些病人大部分接受了DA-EPOCH-R方案诱导(14例,54%)。尽管这些病人因为诱导化疗有效而入选，具有合适的脏器功能和行为状态，一线移植并没有带来具有统计学意义的EFS和OS的提高。美国多中心合作组也研究了高剂量化疗加干细胞挽救对CR后的病人的影响。他们报告说接受移植的病人相对于观察组（112例）没有显著的OS的改善(共39例:自体28例,异体11例)。西南肿瘤组SWOG的研究分析了16例双表达淋巴瘤病人（用CHOP－R诱导，然后随机观察或移植）。在中位127个月的随访中，自体移植相对于观察组的PFS是41个月对11个月。这个研究中只有3例是细胞遗传学MYC/BCL2 DHL，这些人的结局都很差。建议鉴于数据的限制，对于细胞遗传学DHL和双表达淋巴瘤，可以考虑在CR后进行自体干细胞移植，理想情况下是在前瞻性的临床试验中进行。异体干细胞移植目前在DHL中没有数据支持，因此不推荐。放疗的作用鉴于DHL的病人通常是晚期而且治疗失败一般是因为原发耐药或系统性疾病进展，放疗的作用有限。在个别情况下对于晚期病例采用放疗也许合理，例如脊髓压迫，姑息性的缓解症状，化疗后有代谢活跃的残余，以及免疫豁免的部位如睾丸等。在MDACC系列研究中，12例(9%)作为一线治疗的一部分接受了放疗，由于病人数量有限，对转归的影响没有进行分析。复发耐药病例在目前可用的治疗手段下，那些对诱导化疗不应答或在初始应答后又进展的病例的前景极为暗淡。在MDACC系列研究的79例此类病人中，12个月进展后生存率是20%，只有两例(3%)在2年后依然生存。Petrich等报告说在接受R-ICE治疗的病人中，中位进展后生存期为17个月。建议鉴于进展后灾难性的结果，我们建议希望接受进一步治疗的DHL患者参加前瞻性的，在预临床阶段有坚实药理或者在MYC驱动的淋巴瘤显示有作用的新药的临床试验。对于合适的病人，采用非交叉耐药的方案，例如R-DHAP或R-ICE也许可以让病人达到参加临床试验的条件或者作为积极的姑息性治疗的一部分。新手段鉴于大多数DHL病人都会迅速因为疾病死亡，开发新的和有效的药物是一个很大的未满足的医疗需要。MYC驱动的淋巴瘤受到了很多研究关注，有几个候选的疗法正在进行前期的临床试验。Selinexor(KPT-330)是一种前所未有的选择性核输出抑制剂。可以与核输出蛋白XPO1结合，迫使核保留核激活肿瘤抑制蛋白。在一系列血液肿瘤中显示出预临床的活性。针对复发淋巴瘤（包括4例DHL）的初步I期数据显示出单药的效果核可以忽略不计的毒性。这个药被FDA授予孤儿药的地位，期待会有更多关于此药的有效性研究。BET bromodomain抑制剂据报道可以干涉MYC诱发的细胞分化，细胞循环抑制核促凋亡活动。有几个这个方面的化合物显示出预临床效果并且在早期的临床开发过程中。抗凋亡蛋白BCL2导致淋巴瘤细胞化疗耐药，也是DHL治疗的理想标靶。ABT-199是一个小细胞，口服的BH3-mimetic，在重度治疗的非霍奇金淋巴瘤中显示出了不错的单药效果。目前ABT-199正在与苯达莫斯汀和美罗华一起针对复发的非霍奇金淋巴瘤，包括双打淋巴瘤，进行I期临床试验。来那度胺和依鲁替尼对弥漫大B有作用，但是相关研究未确定治疗病人的MYC/BCL2状态。结论DHL对于临床医生和病人来说依然是一个挑战性的问题。临床医生应该积极的对弥漫大B淋巴瘤病人，不能分型B细胞淋巴瘤病人和惰性淋巴瘤转化病人要求用FISH进行MYC断裂的排查，以便能够及时的确诊并用DA-R-EPOCH和CNS鞘注预防来治疗。最终，只有病人和医生参加正在进行的临床试验可以带来这种高侵袭性淋巴瘤的预后的改善。

双打击淋巴瘤（double hit lymphoma）: 伴有MYC易位和BCL2和/或BCL6易位的侵袭性淋巴瘤，高度侵袭性，预后极差，近期的Blood杂志上，美国罗彻斯特大学的Friedberg教授发表了其关于双打击淋巴瘤的诊疗经验。MYC相关淋巴瘤c-MYC蛋白在近1/3的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中存在高表达，提示c-MYC的异常是DLBCL发展的一个重要的驱动性事件。一项来自丹麦的研究，193例接受R-CHOP的患者，利用免疫组化的方法，29%的患者具有MYC和BCL-2（抗凋亡基因）的高表达，这些患者，不管是生发中心还是非生发中心中，均具有明显较差的预后。一项来自加拿大的研究，在实验组中，21%的患者同时具有MYC（>40%）和BCL2高表达，仅在BCL2阳性的情况下，MYC阳性的患者才具有较差的预后。鉴于以上两项研究的结果，在接受标准治疗的DLBCL中，MYC和BCL2同时表达（双表达）是一个预后不良因素。国际R-CHOP协作组对893例接受R-CHOP治疗的患者进行了基因表达谱分析，不管是在生发中心亚型（GCB）和活化细胞型（ABC）的DLBCL患者中，双表达的DLBCL预后均较差；在该项研究中，ABC亚型的不良预后主要是由于MYC蛋白表达的引起的。在两项德国的前瞻随机对照研究中，细胞起源并不能预测患者预后，而MYC和BCL2的双表达可以很好的预测患者预后。一小部分DLBCL患者具有MYC基因的易位。这部分患者预后极差，Barrans等回顾性地分析了303例接受R-CHOP治疗的DLBCL患者，14%的患者具有MYC易位，具有MYC易位的患者2年生存率为35%，而无MYC易位的患者2年生存率为61%。来自不列颠哥伦比亚的研究组的结果也证实MYC易位的患者预后较差，且同时具有MYC和BCL2易位的患者预后极差。德国的一项临床试验的数据显示肯定了MYC易位的预后价值，同时还发现只具有BCL2易位的患者预后同样较差。另外还有研究显示，同时具有MYC和BCL6易位的患者预后同样较差。鉴于伴有MYC易位和BCL2易位和/或BCL6易位的患者预后极差，在2016年WHO淋巴肿瘤分类中，这部分患者被重新划分为伴有MYC易位和BCL2易位和/或BCL6易位的高级别淋巴瘤。通常被称为双打击或三打击淋巴瘤。何时检测在Friedberg教授所在的中心，所有的初诊的DLBCL都会进行MYC的检测和BCL2易位的检测（t(14；18)，融合探针），但是这样会大大增加检测成本和工作负担。可以选择在GCB亚型、高ki67指数、MYC蛋白阳性的患者中检测。来自加拿大显示，在伴有MYC异位的淋巴瘤中，只有在GCB亚型中，BCL2的异位的患者预后才显着较差，但值得注意的是，该研究的细胞起源分型采用的是Lymph2Cx平台，而不是免疫组化，所以Friedberg教授认为，除非使用Lymph2Cx或其他类似的平台进行细胞起源分类，则建议在GCB亚型中进行double-hit检测还为时过早。根据ki67指数与MYC蛋白判断是否进行double hit检测同样具有局限性。在最近一项包含7.4%的双打击淋巴瘤的研究中，作者推荐MYC蛋白表达30%作为MYC阳性表达的阈值，但仍然有MYC异位的淋巴的MYC表达低于30%。另外一项来自宾夕法尼亚大学的研究显示，double hit状态与任何患者的基线特征都不具有相关性。因此，在资源有限的情况下，可以选择性地的对GCB亚型且表达MYC蛋白的DLBCL进行FISH检测。Double hit还可以出现在转化的淋巴瘤中，特别是转化的滤泡淋巴瘤，在原有的t(14；18)的基础上获得MYC异位，回顾性分析显示21%的转化的滤泡淋巴瘤是双打击淋巴瘤，因此对于转化的淋巴瘤应进行double-hit检测。如何评估常规进行的PET/CT、骨髓穿刺及活检、肝肾功能、HIV和HBV检测以及心脏功能检测。与其他DLBCL相比，双打击患者中枢侵犯及中枢复发的风险会明显增加。在一项加拿大的研究中，10%双表达（包括一部分双打击）出现中枢复发。因此，对于双打击淋巴瘤，Friedberg教授推荐对双打击淋巴瘤患者进行基线的腰穿和脑脊液检查。但是，早期的患者或者治愈希望渺茫的一般状况特别差的患者可以例外。CSF检测方法推荐使用流式细胞术，敏感性远高于形态学检查，Friedberg教授推荐，除非出现神经系统症状或CSF检测阳性，一般不进行神经系统影像学检查。怎样治疗R-CHOP作为诱导治疗对于双打击淋巴瘤患者是不够的，大部分接受R-CHOP治疗的双打击淋巴瘤患者都会出现疾病进展。因为Burkitt淋巴瘤同样具有MYC异位，而对于Burkitt样淋巴瘤高强度的化疗会取得较好的治疗效果，因此，有学者推荐对双打击淋巴瘤采用更高强度的Burkitt样方案。CODOX-M/IVAC方案是用于治疗儿童Burkitt淋巴瘤的方案。在一项包含4例双打击淋巴瘤的临床试验中，CODOX-M/IVAC方案均不能使患者取得长期缓解。在另一项回顾性的研究中，双打击淋巴瘤患者接受CODOX-M/IVAC诱导后接受自体干细胞移植（ASCT），尽管患者的预后要优于历史对照，但是，仅44%的患者在2年后仍处于缓解，41%的患者因早期进展未能接受ASCT。在SWOG 9704临床试验接受R-CHOP治疗的患者中，无论是否采用ASCT，所有的双打击患者均死亡。一项来自美国17个医学中心包含163例双打击患者的数据显示，如果诱导治疗后取得完全缓解，则患者将不能从ASCT中获益。当然，在一小部接受R-CHOP的作为诱导治疗的患者，ASCT似乎可以延长无进展生存（PFS）。在一项多中心的研究数据显示，在R-CHOP和三种强化方案HyperCVAD/MA和DA-EPOCH-R、CODOX-M/IVAC方案中，DA-EPOCH-R取得的缓解率最高。强化的诱导方案与延长的PFS与OS相关。一部分低LDH的早期患者预后较佳。一项MD Anderson包含129例患者的数据显示，13%的患者具有中枢侵犯，具有骨髓侵犯、体能状态较差的患者预后最差，接受R-CHOP、DA-EPOCH-R、R-HyperCVAD/MA的患者，两年的无事件生存率分别为25%、67%与32%。双打击淋巴瘤患者年龄大多较大，很难耐受HyperCVAD/MA与CODOX-M/IVAC此类方案。一项DA-EPOCH-R治疗MYC阳性的淋巴瘤的前瞻性临床试验共包含了29例双打击淋巴瘤患者，DA-EPOCH-R方案的耐受性明显优于CODOX-M IVAC与含ASCT的方案。来自NCI的Dunleavy教授初步的结果提示，对于MYC重排的淋巴瘤，DA-EPOCH-R取得的缓解率很高，且复发很少，但是这个研究中仅含有21例的双打击淋巴瘤。也就是说仍然需要包含足够数量双打击淋巴瘤的随机对照试验来证明DA-EPOCH-R方案的优势。尽管有其局限性，Friedberg教授还是推荐对双打击淋巴瘤患者使用DA-EPOCH-R方案。Friedberg教授认为，其在80岁以下的人当中耐受性良好，且在数个回顾性的临床研究和一个前瞻性的研究中显示出其优势。Friedberg教授认为，尤其是对伴有结外病变、高LDH或其他CNS中枢侵犯因素的患者，应增加4个疗程的鞘内甲氨蝶呤注射作为中枢预防。对于有中枢已有侵犯的患者，Friedberg教授推荐为患者放置一个Ommaya囊以便于更加高强度的鞘内治疗，同时使用R-CHOP与静脉用大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷相互交替的方案。一旦伴中枢受累的患者出现缓解，则推荐进行ASCT。对于年龄大于80岁、体能状态较差或心功能较差的患者，可使用R-miniCHOP或RCGOP等方案。对于早期、LDH正常，且没有其他危险因素的患者，可以使用R-CHOP方案，并序贯放疗。怎样治疗双打击型转化滤泡淋巴瘤滤泡淋巴瘤转化时获得一个MYC异常成为双打击淋巴瘤，对于未接受过蒽环类治疗的患者，推荐使用DA-EPOCH-R方案。对于曾经接受过蒽环类治疗的患者，推荐使用挽救治疗序贯ASCT。即使在美罗华时代，ASCT巩固治疗转化的滤泡淋巴瘤仍然具有优势。尽管缺少对双打击淋巴瘤的单独分析，但无疑转化的滤泡淋巴瘤中部分是双打击淋巴瘤。复发的双打击淋巴瘤与新药对于伴MYC易位的复发难治淋巴瘤，二线挽救治疗序贯ASCT后患者预后仍然是极差的。在BIO CORAL研究中，接受R-DHAP或R-ICE的双打击淋巴瘤患者预后极差。近期的一项研究也同样证明了复发难治的双打击淋巴瘤无论是否采用ASCT，预后极差（4年PFS率0%）。所以，对于复发难治的双打击淋巴瘤，迫切需要临床试验寻求解决之道。因此，对于接受强诱导方案后难治复发的患者，Friedberg教授推荐患者进入临床试验，而对于接受R-CHOP方案的患者，推荐进行二线挽救治疗，如果未能取得CR，则推荐进入临床试验。一些新药，如BCL2抑制剂或JQ1有望取得一定疗程，CD-19 CAR-T细胞对于高度难治DLBCL具有显着的疗效，Friedberg教授目前正在考虑一项CD-19 CAR-T细胞治疗难治的双打击淋巴瘤的临床试验。总结对于初诊的双打击淋巴瘤，强诱导方案最为关键，DA-EPOCH-R备受青睐。双打击淋巴瘤中枢复发风险较高，应注意中枢预防。对于复发难治的双打击淋巴瘤，目前缺乏治疗方法，CAR-T可能是一个可行的选择。原始出处：Friedberg JW.How I treat"Double Hit"lymphoma.Blood. 2017 Jun 9. pii:blood-2017-04-737320.doi:10.1182/blood-2017-04-737320.

The components of the score were the International Prognostic Index (IPI) factors: age > 60 years, elevated serum lactate dehydrogenase (LDH), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status > 1, stage III/IV, >1 extranodal site, with the addition of kidney/adrenal involvement. The resulting “CNS-IPI” separates patients into low- (0-1 factor), intermediate- (2-3), and high- (4+) risk groups with 2-year CNS relapse rates of 0.6%, 3.4%, and 10.2%, respectively.

How I treat patients with aggressive lymphoma at high risk of CNS relapseCollin K ChinandChan YoonCheah. Blood2017130: 867-874 中枢神经系统复发或累及在非霍奇金淋巴瘤少见，但预后极差。高危因素与淋巴瘤的病理类型有关，包括侵袭性淋巴瘤如淋巴母细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤中的双打击淋巴瘤等，已经明确将中枢预防写在指南中。但仍有约4%的患者最终出现颅内复发，预后极差。现通过病例主要学习以下两个问题：& 如何预测中枢神经系统复发的高危患者？& 如何规范化进行中枢的预防？1597例弥漫大B细胞淋巴瘤中枢复发的高危因素分析, 推荐CNS-IPI可作为预测指标。CNS-IPI由国际预后指数（IPI）的五个因素及肾或肾上腺受累组成；每项因素=1分。年龄>60岁LDH >正常ECOG状态>1分Ⅲ/Ⅳ期>1结外部位肾脏/肾上腺受累低危（0-1因素）中危（2-3因素）高危（4-6因素） CNS复发率分别为0.6%，3.4%，和10.2%Case 178岁女性；胃部病灶活检明确DLBCL；PET-CT显示广泛的淋巴结肿大和肾上腺、肾脏、骨累及；IPI评分为5（LDH升高），CNS-IPI=6；初始时没有中枢神经系统受累。分析：无疑患者有中枢累及的高危因素（2年风险10.2%）。治疗方案：标准的R-CHOP 6疗程，每个化疗周期给予鞘内化疗6次，随后，给予R-MTX全身化疗2周期，患者达到完全缓解CR。9个月后，患者复发（腹膜后及纵膈淋巴结肿大伴有B症状），但无中枢累及，二线治疗耐药后，患者接受了临床试验，病情趋于稳定。Case 245岁女性；无痛性右乳房肿块，对侧乳腺正常；病理学证实DLBCL（non-GCB）；ECOG=0，LDH正常，IPI=0，CNS-IPI=0。分析：原发乳腺淋巴瘤与CNS复发密切相关，粗略统计有12-16%发生率，IIE期以上、累及双侧乳腺和肿块>5cm是高危因素。推荐：淋巴瘤起病时有乳腺、子宫（非卵巢）、睾丸和硬脑膜累及，均应进行中枢预防，而无论其CNS-IPI指数。治疗：6个疗程的RCHOP方案，期间鞘内注射，随后患者接受2个疗程的大剂量MTX。患者随访4年仍长期缓解。需要CNS预防的结外累及包括：乳腺、硬脑膜、肾脏肾上腺、子宫和睾丸。Case 365岁男性；无痛性淋巴结肿大，病理证实为滤泡淋巴瘤3B期；PET-CT显示广泛淋巴结累积伴骨髓侵犯；ECOG=0，LDH正常，脑脊液常规正常；IPI=2，CNS-IPI=2；FISH检测显示MYC, BCL2和BCL6重排（三打击淋巴瘤）。讨论与治疗：2017年WHO分型标准，患者为高级别淋巴瘤(HGBL-DH）。小样本的研究显示伴有MYC和BCL2基因重排淋巴瘤，诊断初期即可有高比例的中枢侵犯（~44%）。因此，早期中枢预防是需要的，可以明显提高有效率和延长生存。患者接受了强化化疗方案（DA-EPOCH-R），中枢预防鞘内注射，随后HD-MTX联合利妥昔单抗2个疗程。随访接近完全缓解，中枢神经系统检查阴性。Case 467岁男性；主诉腹部不适，伴有B症状和高钙血症；淋巴结活检证实弥漫大B细胞淋巴瘤（ABC型）；呈双表达，MYC表达（70%）和BCL2表达（60%），但FISH检测无基因重排；PET-CT显示除外结内，肝脏、骨骼和肌肉累及，脑脊液检查阴性；诊断为IVB期，ECOG=0，LDH正常；IPI=3，CNS-IPI=3。分析：基于2点，患者存在中枢侵犯高风险：首先，多因素分析双表达DLBCL同时病理为ABC型2年CNS复发的风险达15.3%；其次，患者存在多部位的结外累及，>=3个结外累及CNS复发风险为15.2%。治疗：患者接受的强化疗DA-EPOCH-R，期间联合了鞘内注射，随后HD-MTX和利妥昔单抗治疗2个疗程。关于双表达和双打击淋巴瘤治疗仍然是难点，基于MDACC数据，初始选择强化方案化疗可能有潜在益处，但仍需大样本研究支持。Case 532岁男性；广泛淋巴结肿大伴发热；淋巴结活检提示ALK阳性的间变大细胞淋巴瘤（ALCL）；PET-CT显示广泛累及，涉及到肝脏、脾脏和多发骨；IVB期，ECOG=1，LDH升高；IPI=3，CNS-IPI=3。分析：CNS-IPI=3，常规不需要进行中枢预防。然而，患者病理类型为ALCL，尤其同时存在结外病灶，可出现高比例的中枢复发。Chihara et al（MDACC) 随访显示ALCL 5年中枢复发率为5.3%，但如果患者同时存在>1结外累及，1年CNS复发率高达15%。套细胞淋巴瘤（MCL）同样存在中枢预防的争议，总体中枢复发率并不高，约为5.4%，但如果Ki-67>30%，则中枢复发的风险大大提高（HR 6.03)。但目前BTK抑制剂（依鲁替尼）已经作为MCL标准治疗药物之一，依鲁替尼可以穿透血脑屏障，有效预防MCL的中枢复发。因此，是否要对MCL进行中枢预防仍无定论。治疗：患者接受了ECHOP方案，并鞘内化疗预防，后追加2疗程HD-MTX，长期随访处于完全缓解。中枢神经系统预防的最佳方法尚未确定，但是单独的初始强化疗和鞘内注射是不够的，均可观察到后期中枢复发。根据墨尔本Peter MacCallum癌症中心推荐方案：在每个化疗周期中鞘内注射，共6次；随后给予2个疗程的HD-MTX；常规剂量为3g/m2，>70岁剂量调整为1~1.5g/m2，同时注意水化、碱化和四氢叶酸钙解救。